學(xué)術(shù)新聞
首頁(yè) 新聞中心 學(xué)術(shù)新聞 中法肝病論壇 | 陳金軍教授：肝脾硬度在慢性肝病全病程無(wú)創(chuàng)管理中的應(yīng)用
中法肝病論壇 | 陳金軍教授：肝脾硬度在慢性肝病全病程無(wú)創(chuàng)管理中的應(yīng)用
3376    2023-05-25 14:35:32   來(lái)源：愛(ài)科森?學(xué)院  作者：愛(ài)科森?學(xué)院


門(mén)靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥是進(jìn)展型慢性肝病患者死亡的主要原因。肝靜脈壓力梯度為評(píng)估門(mén)靜脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，上消化道內(nèi)鏡檢查是篩查和評(píng)估食管胃靜脈曲張及嚴(yán)重程度的重要手段；兩者均為侵入性操作，不便于門(mén)靜脈高壓的篩查和監(jiān)測(cè)。


基于振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像的肝臟硬度和脾臟硬度檢測(cè)的無(wú)創(chuàng)方法，可用于進(jìn)展型慢性肝病患者的門(mén)靜脈高壓，尤其是臨床顯著性門(mén)靜脈高壓的篩查、分層診斷和監(jiān)測(cè)。


在近期落幕的“第二屆大灣區(qū)肝病國(guó)際高峰論壇暨2023國(guó)際消除病毒性肝炎大會(huì)”之中法肝病論壇上，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院陳金軍教授分享了“肝脾硬度在慢性肝病全病程無(wú)創(chuàng)管理中的應(yīng)用”，愛(ài)科森學(xué)院將精彩內(nèi)容整理成文，以饗讀者。




概述


門(mén)靜脈高壓是影響慢性肝病結(jié)局的重要因素，尤其在病因控制后，門(mén)靜脈高壓進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)的臨床事件如食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、慢加急性肝衰竭等是導(dǎo)致慢性肝病病死率高的最重要的因素[1]。因此，需要重視門(mén)靜脈高壓的病程管理。?
?




關(guān)注cACLD：門(mén)靜脈高壓管理的重點(diǎn)人群


近年的研究表明，慢性肝?。–hronic Liver Disease, CLD）患者中的代償性進(jìn)展型慢性肝?。–ompensated Advanced Chronic Liver Disease, cACLD）患者發(fā)生門(mén)靜脈高壓臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)較高；發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等臨床事件后，生存期明顯縮短[2-3]。因此，應(yīng)將cACLD患者作為門(mén)靜脈高壓臨床事件發(fā)生的重點(diǎn)人群，重視cACLD患者的早期識(shí)別、轉(zhuǎn)診、診斷和監(jiān)測(cè)，并對(duì)cACLD患者的門(mén)靜脈高壓進(jìn)行篩查和管理[4]。?


知識(shí)盲點(diǎn)


根據(jù)最新的BAVENO VII共識(shí)[5]，cACLD是指通過(guò)肝硬度值（LSM）反映的持續(xù)進(jìn)展的CLD患者由嚴(yán)重肝纖維化演變?yōu)楦斡不倪B續(xù)過(guò)程。由于cACLD的概念更加關(guān)注CLD患者發(fā)生臨床顯著性門(mén)靜脈高壓（Clinical Significant Portal Hypertension, CSPH）和失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，且由簡(jiǎn)單、快捷的LSM檢測(cè)為患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層（不考慮組織學(xué)分期或LSM識(shí)別這些分期的能力），因此，臨床上相較于傳統(tǒng)常用的“代償期肝硬化”概念， cACLD的概念更為實(shí)用。


01

cACLD患者的管理


在門(mén)靜脈高壓的管理中，應(yīng)注重早期識(shí)別易發(fā)生門(mén)靜脈高壓臨床事件的高風(fēng)險(xiǎn)人群，即cACLD患者。?

BAVENO VII共識(shí)提出了cACLD患者風(fēng)險(xiǎn)分層的標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)稱為“五分法”（rule of five）[5]，基于FibroScan（振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像技術(shù)，VCTE）的LSM研究數(shù)據(jù)，以每5 kPa為一級(jí)來(lái)評(píng)判cACLD及門(mén)靜脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別：5 kPa以下為正常，10 kPa以下排除cACLD，15 kPa以下且血小板計(jì)數(shù)（PLT） ≥ 150 排除CSPH 、15 kPa以上考慮cACLD，20 kPa以下且PLT > 150可豁免上消化道內(nèi)鏡檢查，25 kPa以上考慮CSPH（適用于乙肝、丙肝、酒精肝慢性肝病、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎）。?

對(duì)于BAVENO推薦的界值10 kPa和15 kPa（分別用于cACLD排除和診斷的標(biāo)準(zhǔn)），一項(xiàng)由 Papatheodoridi et al于2021年發(fā)表于Journal of Hepatology的多中心研究[6]已進(jìn)行過(guò)驗(yàn)證。該項(xiàng)研究納入歐洲10個(gè)中心的5648例慢性肝病患者（52%丙肝，13%乙肝，19%非酒精性脂肪性肝病，17%酒精性肝?。?，以肝臟活檢作對(duì)照來(lái)評(píng)價(jià)LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結(jié)果顯示，如果采用界值LSM < 10 kPa用于排除、LSM > 15 kPa用于診斷cACLD，則前者的敏感性為75%、后者的特異性為96%；如果采用界值LSM < 8 kPa（病毒性肝炎使用界值LSM < 7 kPa） 用于排除、LSM > 12 kPa用于診斷cACLD，則前者的敏感性為91%、后者的特異性為92%。在該研究中，相較于10 kPa、15 kPa這對(duì)界值，8 kPa（7 kPa用于病毒性肝炎）、12 kPa 這對(duì)界值的敏感性和特異性都極好（均在90%以上），其對(duì)于cACLD的診斷效能更好。?

近年來(lái)，隨著脂肪肝在全球發(fā)病率的不斷升高，MAFLD（代謝性脂肪性肝病）成為了肝病學(xué)界最熱門(mén)的話題。對(duì)于 Papatheodoridi et al 2021研究對(duì)LSM （基于FibroScan、VCTE）界值10 kPa、15 kPa和界值8 kPa（7 kPa用于病毒性肝炎）、12 kPa進(jìn)行的驗(yàn)證，另外一項(xiàng)于同年發(fā)表于Journal of Hepatology的研究[7]又在MAFLD合并cACLD人群中對(duì)以上界值再次進(jìn)行了驗(yàn)證。這項(xiàng)研究納入220例MAFLD患者，以肝臟活檢作對(duì)照來(lái)評(píng)價(jià)LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結(jié)果顯示，用于排除cACLD的界值LSM < 10 kPa、8 kPa、7 kPa的敏感性分別為86.11%、94.44%、97.22%，用于診斷cACLD的界值 LSM > 15 kPa、12 kPa的特異性分別為90.76%、81.52%。在該研究中，相較于界值12 kPa，界值15 kPa的特異性更高并且在90%以上，能夠更加準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)MAFLD中的cACLD患者；相較于界值 10 kPa、8 kPa，7 kPa的敏感性最高且漏診率 < 5%，能夠更加準(zhǔn)確地排除MAFLD中的cACLD患者。


02

門(mén)靜脈高壓病程的管理


在門(mén)靜脈高壓的管理中，從門(mén)靜脈高壓病程角度而言，門(mén)靜脈高壓的嚴(yán)重程度以肝靜脈壓力梯度（Hepatic Venous pressure gradient, HVPG）為金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義，HVPG > 5 mmHg時(shí)，患者有門(mén)靜脈高壓；HVPG > 10 mmHg時(shí)，患者有CSPH。然而，HVPG是一種侵入性的技術(shù)，費(fèi)用高、患者接受度低，不便于門(mén)靜脈高壓的篩查和監(jiān)測(cè)。隨著彈性成像等無(wú)創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展，門(mén)靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)評(píng)估也越來(lái)越普及。?

近年一項(xiàng)來(lái)自西班牙的隊(duì)列研究[8]納入836例慢性肝病患者（358例丙肝、248例非酒精性脂肪性肝炎、203例酒精性肝病、27例乙肝），以HVPG作對(duì)照來(lái)評(píng)價(jià)LSM（基于FibroScan、VCTE）的診斷效能。研究結(jié)果顯示，LSM > 15 kPa的患者（所有病因的cACLD；非酒精性脂肪性肝炎除外）中，HVPG > 5 mmHg的占90%以上；LSM > 25 kPa的患者（丙肝、酒精肝、乙肝、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎；肥胖型非酒精性脂肪性肝炎除外）中，HVPG > 10 mmHg的占90%以上。在該研究中，對(duì)于大部分的慢性肝病患者（肥胖型非酒精性脂肪性肝炎患者除外）， LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150 被推薦作為排除CSPH的界值；LSM > 25 kPa 被推薦作為診斷CSPH的界值。?

在門(mén)靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)評(píng)估中，基于振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（ VCTE或FibroScan）的LSM的診斷效能已被大量臨床研究所驗(yàn)證，并被國(guó)際權(quán)威指南與共識(shí)所推薦，特別是在BAVENO VII的推薦中，只需要使用LSM ，通過(guò)“五分法”的LSM （基于VCTE或FibroScan）界值標(biāo)準(zhǔn)，可以為cACLD人群及門(mén)靜脈高壓進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，低風(fēng)險(xiǎn)人群留在社區(qū)進(jìn)行管理，高風(fēng)險(xiǎn)人群轉(zhuǎn)診至?？七M(jìn)行管理，不明確風(fēng)險(xiǎn)人群需結(jié)合其他檢測(cè)做進(jìn)一步的診斷，這使得門(mén)靜脈高壓患者的管理更加便捷、高效。?



關(guān)注CSPH：無(wú)創(chuàng)篩查策略


在門(mén)靜脈高壓的病程管理中，CSPH患者合并食管靜脈曲張、發(fā)生失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)作為重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。?

在CSPH的無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法中，根據(jù)BAVENO VII的推薦[5]，LSM > 25 kPa（基于VCTE或FibroScan）用于診斷CSPH的臨床效能極優(yōu)。?

由于CSPH會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的食管胃靜脈曲張，如果患者的食管靜脈曲張為中重度，則一年之內(nèi)發(fā)生出血的概率比較高，可能會(huì)超過(guò)15%[2,4,9]。因而，在既往的所有相關(guān)指南與共識(shí)中，都推薦肝硬化尤其是懷疑CSPH的患者，需上消化道內(nèi)鏡檢查篩查和評(píng)估食管胃靜脈曲張。?

然而，內(nèi)鏡檢查為侵入性操作，費(fèi)用高、患者接受度低、不利于食管靜脈曲張的普遍篩查和隨訪管理。

在BAVENO的推薦中， LSM < 20 kPa（基于VCTE或FibroScan）且 PLT > 150可豁免內(nèi)鏡檢查[5]。在使用該推薦時(shí)，可以不考慮病因，漏診率低于5%，然而，內(nèi)鏡豁免率在15-30%的范圍，豁免率較低、有待提高。?

為優(yōu)化CSPH和食管靜脈曲張的無(wú)創(chuàng)評(píng)估，肝病學(xué)家把目光投向了脾臟硬度（SSM）。?


01

SSM在CSPH和食管靜脈曲張?jiān)u估中的臨床價(jià)值


早在2012年，一項(xiàng)發(fā)表于Gastroenterology期刊的意大利研究[10]發(fā)現(xiàn)了SSM（基于VCTE或FibroScan）與門(mén)靜脈高壓之間的相關(guān)性，該研究入組100例丙肝肝硬化患者，對(duì)患者進(jìn)行了LSM、SSM、HVPG、內(nèi)鏡等檢查。該研究發(fā)現(xiàn)，SSM與HVPG的相關(guān)性（r2=0.78）比LSM與HVPG的相關(guān)性（r2=0.70）更強(qiáng)；SSM < 40 kPa時(shí)，可以很好地排除CSPH（HVPG ≥ 10 mmHg），敏感性為98.5%，優(yōu)于LSM（敏感性95.4%）；SSM < 41.3 kPa時(shí)，可以很好地排除食管靜脈曲張，敏感性為98.1%，優(yōu)于LSM（敏感性96.2%）。該研究驗(yàn)證了SSM在評(píng)估CSPH和食管靜脈曲張方面具有極優(yōu)的應(yīng)用價(jià)值。?


02

肝脾聯(lián)合技術(shù)在CSPH和食管靜脈曲張?jiān)u估中的應(yīng)用價(jià)值


在早期的研究中，SSM已被驗(yàn)證在評(píng)估CSPH和食管靜脈曲張方面具有的良好臨床效能。近些年來(lái)，研究者開(kāi)始探索SSM的應(yīng)用策略以更進(jìn)一步優(yōu)化CSPH和食管靜脈曲張的管理。?

2018年，一項(xiàng)發(fā)表于Journal of Hepatology期刊的意大利隊(duì)列研究[11]，入組498例cACLD患者（丙肝患者占85.1%），并收集LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、內(nèi)鏡檢查的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。該研究發(fā)現(xiàn)，SSM、LSM、PLT和肝功能Child-Pugh B是高危靜脈曲張（High Risk Varices, ?HRV）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并且在該研究中，與LSM、PLT相比，SSM是排除HRV患者的最準(zhǔn)確的指標(biāo)（SSM、LSM、PLT的 AUROC分別為0.847、0.768、0.717）；在外部驗(yàn)證和內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列中，BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)（LSM < 20 kPa且PLT > 150）可以排除16.5%-21.7%的HRV患者（這些患者可豁免內(nèi)鏡檢查），對(duì) BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)以外的患者進(jìn)行SSM（≤ 46 kPa）評(píng)估下可以排除20.9%-35.8%的患者（這些患者可豁免內(nèi)鏡檢查），因此，在BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，對(duì)不符合BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行SSM評(píng)估，可以總共排除37.4%-43.8%的HRV患者（這些患者可豁免內(nèi)鏡檢查），并且HRV漏診率低于5%。該研究驗(yàn)證了SSM評(píng)估用于HRV患者的排除具有良好的臨床效能，使用BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)與SSM評(píng)估相結(jié)合的診斷策略比單獨(dú)使用BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)可以排除更多的HRV患者和提高內(nèi)鏡檢查豁免率。?

2021年，一項(xiàng)發(fā)表于Journal of Hepatology期刊的中國(guó)臨床試驗(yàn)研究[12]，入組341例抗病毒治療HBV肝硬化患者，進(jìn)行了LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內(nèi)鏡等檢查，并且記錄每3-6個(gè)月評(píng)估的抗病毒方案和病毒學(xué)應(yīng)答的情況。該研究發(fā)現(xiàn)， BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)（LSM < 20 kPa且PLT > 150）下的內(nèi)鏡豁免率為37%， BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合SSM（≤ 46 kPa）評(píng)估下的內(nèi)鏡豁免率為61.6%（敏感性95.71%，特異性76.38%，陰性預(yù)測(cè)值98.57%），且HRV漏診率低于5%。該研究驗(yàn)證了BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)與SSM評(píng)估相結(jié)合的診斷策略可以安全排除乙肝相關(guān)肝硬化患者的HRV并豁免60%以上的內(nèi)鏡檢查。?

近期，一項(xiàng)發(fā)表于Journal of Hepatology期刊的中國(guó)臨床試驗(yàn)研究[13]，入組504例HBV肝硬化患者，并收集LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內(nèi)鏡檢查等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。該研究發(fā)現(xiàn)，BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)（LSM < 20 kPa且PLT > 150）下的內(nèi)鏡豁免率為42.7%，BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合SSM@100 Hz（≤ 40 kPa）評(píng)估下的內(nèi)鏡豁免率為75.4%，且HRV漏診率低于5%。該研究驗(yàn)證了BAVENO VI標(biāo)準(zhǔn)與SSM@100 Hz 評(píng)估相結(jié)合的診斷策略在安全豁免內(nèi)鏡檢查方面效能更佳。?

在CSPH管理的方面，應(yīng)用包含LSM、PLT、SSM的無(wú)創(chuàng)診斷模型，可以有效識(shí)別CSPH。一項(xiàng)于2022年發(fā)表于 The American Journal of Gastroenterology期刊的意大利回顧性研究[14]，入組114例患者，收集了 LSM （基于VCTE或FibroScan）、SSM （基于VCTE或FibroScan）、內(nèi)鏡檢查等數(shù)據(jù)。該研究發(fā)現(xiàn)，相比BAVENO VII模型（LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150用于排除CSPH，LSM > 25 kPa用于診斷CSPH，灰區(qū)55%-66%），BAVENO VII結(jié)合SSM的模型（LSM ≤ 15 kPa 、PLT ≥ 150、SSM ≤ 40 kPa中三選二用于排除CSPH ， LSM > 25 kPa 、PLT < 150、SSM > 40 kPa中三選二用于診斷CSPH，灰區(qū)7%-15%）可以排除和診斷更多的CSPH患者。該研究表明，SSM評(píng)估可以提高基于LSM和PLT的CSPH診斷模型的臨床效能，以識(shí)別需進(jìn)行NSBB（非選擇性β-受體阻滯劑，用于門(mén)靜脈高壓的治療）治療的患者和失代償高風(fēng)險(xiǎn)患者。



小結(jié)


cACLD患者門(mén)靜脈高壓的篩查和監(jiān)測(cè)需要很多臨床資源；無(wú)創(chuàng)手段和策略日益重要，可用于早期篩查、分層及監(jiān)測(cè)。無(wú)創(chuàng)手段較多，基于VCTE（或FibroScan）的研究及臨床應(yīng)用最為廣泛。在臨床場(chǎng)景中確定有效的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段及重要事件（CSPH、HRV）的無(wú)創(chuàng)診斷界值需要進(jìn)一步探索；需要更多研究以統(tǒng)一不同平臺(tái)的相應(yīng)診斷界值。



參考文獻(xiàn)

1.?Vuille-Lessard, élise et al. “Noninvasive Detection of Clinically Significant Portal Hypertension in Compensated Advanced Chronic Liver Disease.” Clinics in liver disease vol. 25,2 (2021): 253-289?


2.?D'Amico, G et al. “Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients.” Alimentary pharmacology & therapeutics vol. 39,10 (2014): 1180-93


3.?D'Amico, Gennaro et al. “Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies.” Journal of hepatology vol. 44,1 (2006): 217-31?


4.?張曉豐, 陳金軍. 肝硬化門(mén)靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)篩查管理[J]. 臨床肝膽病雜志, 2022, 38(6):4


5.?de Franchis, Roberto et al. “Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension.” Journal of hepatology vol. 76,4 (2022): 959-974


6. Papatheodoridi, Margarita et al. “Refining the Baveno VI elastography criteria for the definition of compensated advanced chronic liver disease.” Journal of hepatology vol. 74,5 (2021): 1109-1116?


7.?Ji, Yali et al. “Baveno VI elastography criteria for ruling in cACLD works well in patients with MAFLD.” Journal of hepatology vol. 75,5 (2021): 1243-1245


8.?Pons, Monica et al. “Noninvasive Diagnosis of Portal Hypertension in Patients With Compensated Advanced Chronic Liver Disease.” The American journal of gastroenterology vol. 116,4 (2021): 723-732


9.?Garcia-Tsao, Guadalupe et al. “Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases.” Hepatology (Baltimore, Md.) vol. 65,1 (2017): 310-335


10.?Colecchia, Antonio et al. “Measurement of spleen stiffness to evaluate portal hypertension and the presence of esophageal varices in patients with HCV-related cirrhosis.” Gastroenterology vol. 143,3 (2012): 646-654?


11.?Colecchia, Antonio et al. “A combined model based on spleen stiffness measurement and Baveno VI criteria to rule out high-risk varices in advanced chronic liver disease.” Journal of hepatology vol. 69,2 (2018): 308-317?


12.?Wang, Haiyu et al. “Baveno VI criteria and spleen stiffness measurement rule out high-risk varices in virally suppressed HBV-related cirrhosis.” Journal of hepatology vol. 74,3 (2021): 584-592


13.?Zhang, Xiaofeng et al. “Baveno VII algorithm outperformed other models in ruling out high-risk varices in individuals with HBV-related cirrhosis.” Journal of hepatology vol. 78,3 (2023): 574-583


14.?Dajti, Elton et al. “A Combined Baveno VII and Spleen Stiffness Algorithm to Improve the Noninvasive Diagnosis of Clinically Significant Portal Hypertension in Patients With Compensated Advanced Chronic Liver Disease.” The American journal of gastroenterology vol. 117,11 (2022): 1825-1833



































專家簡(jiǎn)介

陳金軍?教授


感染內(nèi)科（肝病中心）副主任兼增城分院肝病科主任，主任醫(yī)師、教授，博士研究生導(dǎo)師；博士后合作導(dǎo)師。目前負(fù)責(zé)南方醫(yī)院感染（肝病）學(xué)科的肝臟中心病區(qū)、脂肪肝亞?？啤⒛戏结t(yī)院增城分院肝病科。臨床擅長(zhǎng)處置肝衰竭及復(fù)雜肝硬化的管理，脂肪性肝病、酒精性肝病及疑難肝病的診治。


學(xué)術(shù)任職：廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)肝病分會(huì)副主任委員兼秘書(shū)、廣東省感染醫(yī)師協(xié)會(huì)副主任委員、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)委員兼秘書(shū)等。研究主要關(guān)注終末期肝病，包括門(mén)靜脈高壓、凝血障礙等，獲得三項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金資助，牽頭主持科技部重大專項(xiàng)課題一項(xiàng)。近5年發(fā)表SCI論文10余篇。與駱抗先教授共同編著《乙型肝炎.基礎(chǔ)與臨床》第四版。